Vào ngày 5 tháng 6 năm 2014, Nintendo thông báo rằng Iwata sẽ không tham dự E3 2014 vì vấn đề y tế[144]. Iwata đã đưa ra một thông báo công khai cho các cổ đông vào ngày 24 tháng 6 rằng ông đã trải qua cuộc phẫu thuật vào tuần trước để loại bỏ một khối u trong ống mật được phát hiện trong một buổi kiểm tra sức khỏe định kỳ[140][145]. Sau khoảng bốn tháng hồi phục sau ca phẫu thuật thành công, ông đã trở lại làm việc vào tháng 10. Trong thời gian này, ông đã giảm cân rất nhiều, nhưng chỉ nói rằng nhờ đó ông cảm thấy khỏe mạnh hơn[146]. Iwata lần đầu tiên xuất hiện trước công chúng trong một thông báo của Nintendo Direct vào ngày 5 tháng 11, nhưng trông "gầy gò và nhợt nhạt"[147]. Ông cập nhật Mii của riêng mình, hình đại diện được sử dụng trong phần cứng Nintendo, vào tháng 6 năm 2015 để phản ánh thân hình trông mỏng manh hơn của ông[148]. Vào ngày 28 tháng 1 năm 2015, Iwata sốt cao và nghi ngờ là bị cúm; một cuộc họp với các cổ đông đã bị hoãn lại[149]. Một thời gian sau khi tham dự một cuộc họp cổ đông khác vào ngày 26 tháng 6, Iwata lại bị ốm và phải nhập viện[150][151]. Bất chấp việc nhập viện, Iwata vẫn tiếp tục làm việc trên máy tính xách tay ỡ trên giường và cung cấp phản hồi về Pokémon Go cho Ishihara Tsunekazu [151]. Ông qua đời do biến chứng của khối u vào ngày 11 tháng 7 ở tuổi 55. Nintendo thông báo về cái chết của ông vào ngày hôm sau[108]

Những lá cờ tại trụ sở của Nintendo đã được hạ xuống còn một nửa vào ngày 13 tháng 7[152]. Các văn phòng khu vực của Nintendo đã im lặng suốt một ngày vào ngày 13 tháng 7 trên tất cả các tài khoản mạng xã hội để tưởng nhớ Iwata[153]. Các thành viên của ngành công nghiệp trò chơi điện tử cũng như người hâm mộ đã bày tỏ sự đau buồn của họ trên mạng xã hội trước cái chết của Iwata và lòng biết ơn đối với thành quả của ông[152][154]. Người hâm mộ đã lập các đài tưởng niệm trên khắp thế giới, bao gồm tại Đại sứ quán Nhật Bản ở Moscow, Nga và Nintendo World Store ở Manhattan, New York[155][156]. Yoshida Shuhei, chủ tịch của SCE Worldwide Studios, tuyên bố: "Tôi nguyện cầu cho ông Iwata, người đã đóng góp rất nhiều cho sự phát triển của ngành công nghiệp trò chơi điện tử, được yên nghỉ.[157]" Nhà soạn nhạc kiêm đạo diễn Masuda Junichi, được biết đến nhiều nhất với trò chơi Pokémon, đã tweet: "Ông ấy là một người am hiểu Pokémon và là một nhà lãnh đạo tuyệt vời. Khi tôi đến thăm ông, trông ông đã khỏe mạnh. Tôi cầu nguyện cho linh hồn ông từ tận đáy lòng mình.[158] " Học viện Công nghệ Tokyo đã đưa ra một tuyên bố tưởng niệm vào ngày 4 tháng 8, với các bạn học và giáo sư cũ của Iwata đã đóng góp những kỷ niệm của họ[9]. Tại The Game Awards 2015, Reggie Fils-Aimé đã bày tỏ sự tôn vinh dành cho Iwata, mô tả ông là người "không sợ hãi" và "độc nhất vô nhị, theo đúng nghĩa đen của từ này"[159][160]

Vài giờ sau thông báo về cái chết của Iwata, một bức ảnh chụp cầu vồng xuất hiện trên trụ sở của Nintendo ở Kyoto đã được đăng lên Twitter và được chia sẻ rộng rãi; nó được mệnh danh là "Con đường cầu vồng dẫn lên thiên đường", liên quan đến một màn chơi trong loạt Mario Kart[161][162]. Lễ tang cho Iwata được tổ chức tại Kyoto vào ngày 16 và 17 tháng 7. Bất chấp thời tiết mưa lớn do bão Nangka gây ra, ước tính có khoảng 4.100 người đã tham dự để bày tỏ lòng thành kính[163][164][165]. Sau buổi tưởng niệm, hài cốt của Iwata đã được hỏa táng và tro của ông được chôn cất tại một địa điểm không được tiết lộ ở Kyoto.[166]

Sau cái chết của Iwata, các tổng giám đốc Miyamoto Shigeru và Takeda Genyo tạm thời cùng nhau quản lý công ty[167]. Vào ngày 14 tháng 9, Nintendo thông báorằng Kimishima Tatsumi, người đứng đầu Bộ phận Nhân sự và là cựu Giám đốc điều hành Nintendo of America, sẽ kế nhiệm Iwata trở thành chủ tịch thứ năm của Nintendo[168]